Por orden del Papa San Pío V (1566-1572) entre el 1569 y el 1679 viene construída la gran Basílica de S. María de los Ángeles, para preservar las capillas de la Porciúncula, el Tránsito y el Rosal; así como otros lugares considerados santos por la memoria de San Francisco, también con la finalidad de acoger a los tantos peregrinos que de todas las partes de mundo venían a visitar estos lugares.

El proyecto original de Galeazzo Alessi (1512-1572) se caracteriza por una austera sencillez estructural, de acuerdo al ideal franciscano de pobreza. Los fuertes movimientos telúricos que sacudieron la región Umbra en 1832 provocaron daños gravísimos a la Basílica. Al final de un largo y complejo trabajo de restauración, dirigido por el arquitecto Luigi Poletti, la Basílica reabre al culto el 8 de septiembre de 1840.

La fachada viene completamente reelaborada en el 1913, de acuerdo al proyecto de Dante Viviani, con el intento de darle una monumentalidad digna de la importancia del Santuario. Se inaugura el 8 de junio de 1930 y se coloca en la cúspide una estatua de la Virgen en bronce dorado.